La historia transcurre en una realidad despótica, futurista y oscura en la que el ser humano queda alienado por una realidad dominada por una tecnología hostil a la vida natural. El universo de Blame!, relacionado con el concepto de la Esfera de Dyson, es cerrado y puramente artificial y tecnológico; se trata de una maraña de niveles de estructuras metálicas y caminos laberínticos que los conectan. Apenas existen seres humanos y las criaturas que lo pueblan van desde robots sin aparente consciencia hasta androides con sus particulares formas de vida cibernética.